Francisco I de Valois en el verano de 1515 descendió a Italia con 40.000 hombres y 70 cañones.
El 13 de septiembre 1515, en las cercanías del pueblo de Marignano (hoy en día, hace parte del territorio de Zivido di San Giuliano Milanese, al sureste de la ciudad de Milán) el rey Francisco I de Francia, jefe de su ejército, y apoyado por los venecianos comandados por Bartolomeo D'Alviano, se enfrentó con la Confederación Suiza del duque Massimiliano Sforza en una sangrienta batalla que concluyó el 14 de septiembre al mediodía. Los franceses ganaron y se apoderaron del Ducado de Milán desde 1515 hasta 1522.
La granja Santa Brera, luego de una minuciosa inspección elaborada por algunos mensajeros del rey, fue entonces ocupada por los franceses que desplegaron aquí las instalaciones logísticas de sus tropas. El rey Francisco permaneció aquí, tanto antes como después del combate y aquí recibió a los embajadores, en las habitaciones de la casa principal. Además, el mismo día de la victoria de Melegnano, el soberano escribió la famosa carta a su madre la duquesa de Angulema, que representa el documento principal acerca de los detalles de la batalla.Algunos identifican la batalla de Marignano de 1515 como el lejano origen de la neutralidad suiza, porque como consecuencia de esta derrota la Confederación se retiró de los grandes asuntos militares europeos.
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